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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Caracterização de uma amostra de indivíduos com deficiência intelectual de origem indeterminada : aspectos clínicos, citogenéticos e moleculares
Title Alternative: Characterization of an individual's sample with idiopathic intellectual disability : clinical, cytogenetic and molecular aspects
Author: Lincoln-de-Carvalho, Carolina Rodrigues
Advisor: Faria, Antonia Paula Marques de, 1957-
Abstract: Resumo: A deficiência intelectual (DI) ou transtorno do desenvolvimento intelectual, isolada ou associada a anomalias congênitas, corresponde a uma das categorias mais amplas de distúrbios, acometendo de 1% a 3% da população nos países industrializados, enquanto nos países em desenvolvimento estima-se prevalência cerca de três vezes maior. Devido à heterogeneidade de fatores causais associados a essa condição, sua investigação diagnóstica pode ser complexa e 40% dos casos não têm sua origem determinada. Recentemente, com a aplicação da tecnologia genômica, alterações cromossômicas crípticas, mutações gênicas e rearranjos genômicos diversos vêm sendo relacionados à DI, modificando as estratégias de pesquisa nessa área. Entre as mesmas, destacam-se as de Microarray-based Copy Number Variation (CNV), Multiplex Ligation Probe-dependent Amplification (MLPA), a Hibridização In Situ por Fluorescência (FISH), além de Next-Generation Sequencing (NGS). Em projeto anterior, a técnica de MLPA foi aplicada na investigação de rearranjos subteloméricos em 62 pacientes, com alteração em 3,2% deles. Diante da perspectiva de prosseguir na triagem por MLPA e, quando negativa, indicar a análise por microarray cromossômico ou o sequenciamento do exoma, foi proposta a continuidade do projeto, visando caracterizar uma amostra de indivíduos com DI de origem indeterminada quanto a aspectos clínicos e fatores causais. Sendo assim, 300 indivíduos foram avaliados clinicamente, submetidos a triagem por MLPA subtelomérico, com identificação de alterações patogênicas em 22 (7,3%) [del1p (2 casos), del1q, del4p, del6p, del18q, delXYp, dup7p, dup7q, dup11p, dup15p, dup17p, dupXYp (2 casos), del1p/dup4p, del4p/dup8p, del4p/dup12p, dup4p/del8p, dup4p/del13q, del5p/dup9p, del9p/dup19q e dup9p/del18p]. Entre os 278 restantes, 21 pacientes foram estudados pela a técnica de microarray, com detecção de variantes patogênicas em 11 [del1p36.33-p36.32/dup4p16.3-p15.33; del7p15.3-p15.2; del7q11.23; del15q21.2-q22.2; del22q11.21; delXq21.1-q21.33; dup6p11.2/dup10q26.3; dup12p13.2-p13.1; dup15q11.2-q13.1; dupXp22.33 e dupXq26.2). O sequenciamento do exoma foi realizado para outros 13 indivíduos, com alterações observadas em sete casos concluídos, envolvendo os genes KIRREL3/SHANK2, CTTNBP2, TCF4, PRKCG, RAI1, HTT e KMT2D. Considerando as 40 alterações identificadas pelas três técnicas utilizadas, em 36 casos foi estabelecida correlação genótipo-fenótipo, corroborando o diagnóstico laboratorial. Conforme verificado na literatura, a aplicação desses métodos, incluídos nos algoritmos atuais de investigação diagnóstica da DI, se mostram efetivos e complementares, ampliando consideravelmente as perspectivas de determinação do diagnóstico etiológico dessa condição

Abstract: The intellectual disability (ID) or intellectual development disorder isolated or associated with congenital anomalies, is the most frequent disability and occurs 1% to 3% of general population in industrialized world, while in developing countries it is considered to be three times higher. The etiology is heterogeneous and includes multiple genetic and environmental factors, although its cause remains undetermined in about 40% of the cases. Recently, with the application of genomic technology, cryptic chromosomal alterations, gene mutations and several genomic rearrangements have been related to ID, modifying research strategies in this area. Among them, the most important are microarray, Multiplex Ligation Probe-dependent Amplification (MLPA), Fluorescent In Situ Hybridization (FISH), and Next Generation Sequencing (NGS). Lincoln-de-Carvalho (2009) applied the MLPA technique to investigate 62 patients for subtelomeric rearrangements and found copy number changes in 3.2% of cases. Considering the perspective of continuing the search for CNVs by MLPA and indicate the analysis by microarray or exome sequencing for negative cases, the present project followed with the propose of characterizing a sample with idiopathic ID regarding clinical aspects and genetic etiology. Therefore, the clinical characterization of 300 patients was performed based on their medical records. After screening using subtelomeric MLPA, pathogenic alterations were identified in 22 (7.3%) cases [del1p (2 cases), del1q, del4p, del6p, del18q, delXYp, dup7p, dup7q, dup11p, dup15p, dup17p, dupXYp (2 cases), del1p/dup4p, del4p/dup8p, del4p/dup12p, dup4p/del8p, dup4p/del13q, del5p/dup9p, del9p/dup19q e dup9p/del18p]. The microarray technique was performed for 20 patients, and pathogenic variants were detected in 11 of them [del1p36.33-p36.32/dup4p16.3-p15.33; del7p15.3-p15.2; del7q11.23; del15q21.2-q22.2; del22q11.21; delXq21.1-q21.33; dup6p11.2/dup10q26.3; dup12p13.2-p13.1; dup15q11.2-q13.1; dupXp22.33 and dupXq26.2). Whole exome sequencing was performed for 13 individuals with alterations observed in seven concluded cases involving the KIRREL3/SHANK2, CTTNBP2, TCF4, PRKCG, RAI1, HTT and KMT2D genes. Considering the total of 40 alterations detected by combining the three tecniques, the genotype-fenotype correlations were concluded in 36 cases, corroborating the laboratory diagnosis. As verified in the literature, the application of these methods, included in the current diagnostic algorithms of DI, are effective and complementary, considerably broadening the prospects for determining the etiological diagnosis of this condition
Subject: Deficiencia intelectual
Aberrações cromossômicas
MLPA
Hibridização genômica comparativa
Sequenciamento completo de exoma
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: LINCOLN-DE-CARVALHO, Carolina Rodrigues. Caracterização de uma amostra de indivíduos com deficiência intelectual de origem indeterminada: aspectos clínicos, citogenéticos e moleculares. 2017. 1 recurso online (231 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP.
Date Issue: 2017
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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